Chuyển hoá bilirubin và hội chứng Gilbert khi nhịn đói

Vì sao chọn C?

Đây là bệnh cảnh điển hình của hội chứng Gilbert: người trẻ khoẻ, vàng mắt nhẹ xuất hiện khi nhịn đói, thức khuya, ốm sốt; xét nghiệm chỉ có bilirubin gián tiếp (chưa liên hợp) tăng nhẹ, men gan bình thường và không có tan máu. Muốn hiểu vì sao, cần đi lại con đường chuyển hoá bilirubin bình thường.

Con đường bilirubin, 5 bước

1. Tạo ra: khoảng 80% bilirubin đến từ hemoglobin của hồng cầu già bị đại thực bào ở lách, gan, tuỷ xương phá huỷ. Hem bị hem oxygenase mở vòng thành biliverdin (giải phóng sắt và CO), rồi biliverdin reductase khử thành bilirubin.
2. Vận chuyển: bilirubin lúc này chưa liên hợp, tan trong mỡ, không tan trong nước, nên phải gắn albumin để đi trong máu. Vì gắn albumin, nó không lọc qua cầu thận, nên nước tiểu không có bilirubin.
3. Vào tế bào gan: bilirubin tách khỏi albumin, được tế bào gan thu nhận qua các chất vận chuyển ở màng đáy (họ OATP).
4. Liên hợp: trong lưới nội bào, enzym UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) gắn 1–2 phân tử acid glucuronic vào bilirubin, biến nó thành bilirubin liên hợp (trực tiếp), tan trong nước.
5. Bài tiết: bilirubin liên hợp được bơm chủ động ra vi quản mật qua MRP2, xuống ruột. Vi khuẩn ruột chuyển nó thành urobilinogen; phần lớn thành stercobilin (màu nâu của phân), một phần tái hấp thu và thải qua nước tiểu dưới dạng urobilin.

Gilbert hỏng ở bước nào?

Ở hội chứng Gilbert, hoạt tính UGT1A1 chỉ còn khoảng 30% so với bình thường, thường do biến thể ở vùng khởi động của gen UGT1A1 (hay gặp là UGT1A1*28, thêm một cặp TA ở hộp TATA). Gan vẫn liên hợp được, nhưng "biên dự trữ" thấp. Khi nhịn đói, ốm sốt, mất ngủ, gắng sức nhiều, lượng bilirubin cần xử lý và khả năng thanh thải mất cân bằng, bilirubin gián tiếp tăng lên đủ để thấy vàng củng mạc, thường vẫn dưới khoảng 100 µmol/L (6 mg/dL). Ăn uống, nghỉ ngơi trở lại là bilirubin giảm.

Gilbert là tình trạng lành tính, không gây tổn thương gan, không cần điều trị. Việc quan trọng là nhận ra để tránh làm thêm xét nghiệm không cần thiết và giải thích cho người bệnh yên tâm.

Vì sao các lựa chọn khác sai?

• A. Tăng hoạt tính hem oxygenase, tăng tạo bilirubin: đây là cơ chế của tan máu. Bệnh nhân có hemoglobin, hồng cầu lưới, LDH và haptoglobin bình thường nên không có bằng chứng tan máu.
• B. Giảm gắn albumin: thay đổi gắn albumin (ví dụ thuốc đẩy bilirubin khỏi albumin ở trẻ sơ sinh) làm tăng phần bilirubin tự do, nhưng không gây tăng bilirubin gián tiếp từng đợt khi nhịn đói ở người lớn khoẻ.
• D. Giảm bài tiết qua MRP2: đó là hội chứng Dubin-Johnson, bilirubin trực tiếp tăng, nước tiểu có bilirubin. Bệnh nhân này bilirubin trực tiếp bình thường, nước tiểu âm tính.
• E. Giảm chuyển thành urobilinogen ở ruột: bước này xảy ra sau khi bilirubin đã liên hợp và ra khỏi gan, không làm bilirubin gián tiếp trong máu tăng.

Bảng so sánh các rối loạn liên hợp và bài tiết bilirubin

Ứng dụng khi dùng thuốc

UGT1A1 cũng liên hợp một số thuốc. Hai ví dụ hay gặp trong đề thi:

• Irinotecan (hoá trị ung thư đại trực tràng): chất chuyển hoá có hoạt tính SN-38 được bất hoạt nhờ UGT1A1, nên người đồng hợp tử UGT1A1*28 dễ bị giảm bạch cầu hạt và tiêu chảy nặng hơn; nhãn thuốc khuyến cáo cân nhắc giảm liều khởi đầu ở nhóm này.
• Atazanavir (thuốc kháng HIV) ức chế UGT1A1, gây tăng bilirubin gián tiếp và vàng mắt, thường không phải tổn thương gan.

Cập nhật so với khuyến cáo cũ

Trước đây, để chẩn đoán Gilbert, người ta hay làm nghiệm pháp nhịn ăn (ăn rất ít calo trong 1–2 ngày rồi đo lại bilirubin) hoặc nghiệm pháp tiêm acid nicotinic. Hiện nay các nghiệm pháp kích thích này không còn cần thiết. Chẩn đoán dựa vào: bilirubin gián tiếp tăng nhẹ lặp lại nhiều lần, men gan và các xét nghiệm chức năng gan bình thường, không có tan máu; xét nghiệm gen UGT1A1 chỉ làm khi cần, ví dụ trước khi dùng irinotecan.